دانلود متن کامل پایان نامه مقطع کارشناسی ارشد رشته شیمی

گرایش : شیمی دارویی

عنوان : سنتز و بررسی اثرات ضد دردی مشتق جدید از خانواده دارویی فنسیكلیدینها

دانشگاه آزاد اسلامی

واحد علوم دارویی

دانشکده علوم و فناوریهای نوین

گروه شیمی

گرایش شیمی دارویی

پایان نامه برای دریافت درجه کارشناسی ارشدM.SC

عنوان

سنتز و بررسی اثرات ضد دردی مشتق جدید از خانواده دارویی فنسیكلیدینها،با تغییر گروه آمینی مولكول دارو

استاد راهنما

دکتر عباس احمدی

استادان مشاور

دكتر محسن خلیلی

برای رعایت حریم خصوصی نام نگارنده پایان نامه درج نمی شود

(در فایل دانلودی نام نویسنده موجود است)

تکه هایی از متن پایان نامه به عنوان نمونه :

(ممکن است هنگام انتقال از فایل اصلی به داخل سایت بعضی متون به هم بریزد یا بعضی نمادها و اشکال درج نشود ولی در فایل دانلودی همه چیز مرتب و کامل است)

عنوان           صفحه

چکیده: 1

مقدمه 3

فصل اول

مباحث  تئوری

طرح موضوع: 5

اهداف پژوهش: 5

1- 1 ) – تئوری 6

1-2-1 ) – اصلاحات جایگزین آمین 8

1-2-2)- اصلاحات حلقه آروماتیک 9

1-2-3 ) – اصلاحات حلقه سیکلو هگزانی 11

1-4 ) – مشتقات فنسیکلیدین: 12

BTCP: 19

Tamorf: 19

Gacyclidine: 19

روش های فارماکولوژیکی : 19

:Tail immersion test 20

Formalin test: 20

فصل دوم

مروری بر متون گذشته

2-1- ترکیبات دیگری که اثرات مشابهPCP دارند عبارتند از: 25

فصل سوم

مواد و روش ها

3-1) روش های سنتز: 30

3-1-1 ) – روش  ]Bruylant16[: 31

3-1-2 ) – روش Ritter   ] 20٬21[: 31

3-1-3 ) – روش ]Azid 24-22[: 33

3-1-4 ) – : Synthesis of PCP via enamine [29-26] 35

3-1-5)-  Synthesis of pcp via 1,2,3 Triazol      : 35

3-2)- مواد و دستگاه های مورد استفاده: 36

3-2-2 دستگاهای مورد استفاده : 36

3-3) – سنتز PCP با بهره گرفتن از حد واسط نیتریل ]105[ 37

مرحله اول : 37

سنتز 1-پی پیریدینو سیكلوهگزان كربونیتریل(PCC) 37

مرحله دوم 39

سنتز1-(1-فنیل سیكلوهگزیل) پی پیریدین  (PCP) 39

3-4 ) – سنتز مشتق اول از روشBruylant: شکل(3-5)و(3-6) [84] 41

مرحله اول: 41

سنتز 1-((3و5 –دی متیل آمانتان -1 ایل ) آمینو ) سیکلو هگزان -1- کربو نیتریل 41

مرحله دوم : 43

سنتز (1و3و5و7)-3و5-دی متیل-N-(1-فنیل سیکلو هگزیل)آمانتان-1-آمین 43

3-5) – سنتز مشتق دوم از روش Bruylant: شکل(3-7)و(3-8) [84] 46

فصل چهارم : نتایج

4-1 ) – نتایج طیفی 52

4-2) – نتایج تستهای فارماکولوژیکی : 62

فصل پنجم

5-1 )- برخی از کارهای انجام شده درموردسنتز مشتقات فنسیکلیدین وکارهای فارماکولوژی انجام شده روی آن: 66

5-2 ) پیشنهادات 68

مشتقات جدیدی با تغییر و جایگذاری حلقه های متفاوت فن سیکلیدین در جهت بهبود و افزایش اثر گذاری آن. 68

ساختن ساختار های با هدف تمایل بر یک گیرندهی خاص. 68

بررسی اثرات  فارماکوژی  دیگر از  مشتقات سنتز شده. 68

اصلاح ساختاری با افزایش اثر گذاری روی سایت اثر فن سیکلیدینها. 68

از انواع تغیرات می توان به موارد بالا اشاره کرد. 68

منابع

منابع غیر فارسی 69

 چکیده

ترکیب فنسیکلیدین یا 1-(1-فنیل سیکلو هگزیل)پی پیریدین (pcp) و مشتقات آن خواص بیولوژیکی مختلفی دارند و  از خود اثرات ضد دردی نشان می دهند , آنها با تعداد ی از سیستمهای انتقال دهنده در سیستم اعصاب مرکزی تداخل میکنند. مشتقات متعددی از این ترکیب توسط محققان ساخته شده است که با تغییر و جایگزینی گروه های مختلفی از جمله گروه های کشنده ,گروه های دهنده, مزدوج شدن حلقه ها اثرات مختلفی را ایجاد کرده اند.

هدف ازاین پایان نامه سنتز ترکیبات جدید تیوفنی و بنزنی از خانواده دارویی فنسیکلیدین می باشد. که بعد از سنتز دو ترکیب جدید به نام های  :

خواص ضد دردی آنها با (pcp) توسط تستهای Formalin ,Tail immersion روی موشهای سوری نر نژاد NMRI مقایسه گردید.

نتایج این آزمایشات نشان داد که در تست Tail immersion(به عنوان الگوی درد حاد حرارتی)داروی جدید بنزنی وتیوفنی و pcp می توانند درد حاد حرارتی را بیشتر از داروهای دیگر کاهش بدهند و اثرات ضد دردی بهتری ایجاد کنند.

در تست Formalin (به عنوان الگوی درد حاد شیمیایی ودرد مزمن) داده های محاسبه شده نشان می دهد که داروی بنزنی و تیوفنی می تواند بطور قابل ملاحظه ای فرکانس لیس زدن پا را در موش را (درد حاد) کاهش بدهد.

واژگان کلیدی: فنسیکلیدین، ممانتین،  مشتقات تیوفن دار، مشتقات بنزن دار، مشتقات متیل سیکلو هگزانونی،  Tail immersion وFormalin  

مقدمه

فنسیکلیدین با نام شیمیایی 1-(1- فنیل سیکلو هگزیل) پی پیریدین ونام تجاری سرنیلان و با علامت اختصاریPCP نشان داده می شود. این ترکیب به صورت خالص یک پودر کریستالی سفید رنگ است که به راحتی در آب حل می شود  ودارای وزن مولکولی 38/243 و نقطه ذوب C˚5/46- 46  می باشد]1[.

این ترکیب ومشتقات آن دارای خواص فارماکولوژیکی و بیولوژیکی می باشند و همچنین خواص دارویی مختلفی ازآنها گزارش شده است که می توان از بین آنها به اثر تحریک یا تضعیف کنندگی عصب مرکزی، خاصیت ضد دردی،  بی حس کنندگی، بیهوش کنندگی و مسکن بودن اشاره کرد. این مسئله یکی از دلایل اصلی و عمده در رشد سریع تحقیقات انجام شده درمورد این خانواده دارویی می باشد. این امرموجب تشویق محققان برای جستجوی روش های عملی در تهیه مشتقات دیگر با خواص دارویی بهتر ازاین خانواده گردیده است]5-1[.

Rolicyclidine (PCPy ) یک داروی بی حس کننده تجزیه ای با اثرات توهم زایی و آرام بخشی است.  که این اثر به فن سیکلیدین مشابه است، اما قدرت  کمتر  ولی  اثرات تحریکی کمتر ی دارد و در حال حاضر بسیار کم شناخته شده است.
در این پایان نامه دو مشتق جدید تیوفنی وبنزنی از خانواده فنسیکلیدین ها از روش Bruylant سنتز شد و همچنین سنتز خود مولکول فنسیکلیدین (pcp) از روش Bruylant، Enamine  انجام گرفت. شاهد (pcp) و مشتقات جدید سنتز شده مورد بررسی فارماکولوژی توسط تستهای Formalin و immersion Tail قرار گرفته است.

 طرح موضوع:

سنتز ترکیبات و مشتقات جدیدی از خانواده فن سیکلیدنها با تغییر گروه های مختلف  آمینی و آروماتیکی  مولکول دارو می باشد.  مشتقات سنتز شده دارای خواص فارماکولوژیکی و بیولوژیکی متفاوتی هستند.  در این پژوهش سعی کرده ایم که مولکولی با تمایل بیشتر به گیرنده ای خاص سنتز کنیم تا بدین وسیله اثرات ضد دردی و بی حس کنندگی مولکول را مقایسه کنیم. که این مهم توسط تست های  فارماکولوژی از جمله  تستهای Formalin و immersion Tail صورت می پذیرد.

اهداف پژوهش:

هدف ازاین پایان نامه سنتز ترکیبات جدید تیوفنی و بنزنی از خانواده دارویی فنسیکلیدین می باشد. که بعد از سنتز دو ترکیب جدید به نام های  :

خواص ضد دردی آنها با (pcp) توسط تستهای Formalin ,Tail immersion روی موشهای سوری نر نژاد NMRI مقایسه گردید. اهداف این پژوهش بدین گونه می باشد که  مولکولی با تمایل بیشتر به گیرنده ای خاص سنتز کنیم تا بدین وسیله اثرات ضد دردی و بی حس کنندگی مولکول را مقایسه کنیم. که این مهم توسط تست های  فارماکولوژی از جمله  تستهای Formalin و immersion Tail صورت می پذیرد.

نتایج طیفی گزارش شده نشان داده است که ساختارهای نامبرده سنتز شده و همچنین اثرات ضد دردی آن توسط روش های فارماکولوژی بررسی شده است.

نتایج این آزمایشات نشان داد که در تست Tail immersion(به عنوان الگوی درد حاد حرارتی)داروی جدید بنزنی و تیوفنی و pcp می توانند درد حاد حرارتی را بیشتر از داروهای دیگر کاهش بدهند و اثرات ضد دردی بهتری ایجاد کنند.

در تست Formalin (به عنوان الگوی درد حاد شیمیایی ودرد مزمن) داده های محاسبه شده نشان می دهد که داروی بنزنی و تیوفنی می تواند بطور قابل ملاحظه ای فرکانس لیس زدن پا را در موش را (درد حاد) کاهش بدهدو همچنین مدت زمان کمتری اقدام به لیسیدن پا می کند.

1- 1 ) – تئوری                                                                                                                                  

 با یك بررسی ساده از مولكول فنسیكلیدین می توان به سه مفهوم اصلی در مورد این تركیب رسید كه بر روی فعالیت بیولوژیكی آن تاثیر دارند.                                                                          

الف- از دیدگاه دینامیكی          ب- از دیدگاه استاتیكی      ج- از دیدگاه فیزیکو شیمیایی  استاتیكی

الف- از دیدگاه دینامیكی:                                                                                                          

اكثر خواص اصلی و مهم ساختمان فنسیكلیدین از طریق مفاهیم دینامیكی مولكول ناشی می شود، سیستم حلقوی سیكلو هگزان در محلول به دو صورت كنفورمری زیرموجود است. (شکل1-1)

در سال 1968 مطالعات اولیه براساس همین مسئله و به بهانه بررسی بیشتر روی تعادل فرمهای كنفورماسیونی صورت گرفته است ]9[.

شکل( 1-1)کنفورمرهای فنسیکلیدین

همانطور كه دیده شد از آنجا كه در فرم A اتم نیتروژن توسط پروتونهای حلقه پی پیریدینی و سیكلوهگزان احاطه شده است كمتر از فرم B دردسترس است و در نتیجه از فرم B آبگریزی بیشتری را انتظار داریم. این مسئله از بررسی اثر شناخته شده از بازی بودن آمینهای محوری سیكلوهگزیل ناشی می شود ]10,4[.  در عمل این دو سریعاً به هم تبدیل میشوند و قابل جداسازی نمی باشند.

در سالهای 1968 تا 1979 و بعد از آن مطالعات زیادی بر روی تعادل كنفورماسیونی فنسیكلیدینها با ثابت كردن حلقه سیكلوهگزانی توسط گروه های حجیمی مانند ترشیوبوتیل بر روی تركیبات مشابه ازطریق روش های اسپكتروسكوپی خاصه روش NMR  انجام شده است.] 14-11[.             

ب- از دیدگاه استاتیكی:                                                                                                               

  سیستم حلقوی سیكلوهگزان سهم موثری را در نگهداری دو حلقه دیگر در موقعیت ساختمانی خودشان دارا می باشد. حلقه آروماتیكی، علاوه بر مسطح بودن، دانسیته الكترونی قوی را نزدیك به اتم كربن نوع چهار و در ناحیه خاصی از فضا تامین می كند. حلقه پی پیریدینی با اتم نیتروژن نوع سوم خود، مسئول خصوصیات بازی تركیب فنسیكلیدین است.

  مفاهیم فوق، ساختمان مولكولی را از برشی مشخص و مجزا نشان می دهد و به عنوان اصول مطالعات و فعالیت ساختمان باید در نظر گرفته شود و لذا در بررسی و مطالعه بر روی فعالیت و ساختمان و ارتباط بین این دو SAR (Stracture Activeity Relationship) در این خانواده ازتركیبات باید در چهارچوب نواحی فوق صورت گیرد.                                                              

ج) از دیدگاه شیمی فیزیکی و استاتیكی

  اتم نیتروژن بازی و هیدروفیل می باشد كه توسط نواحی لیپوفیلی CH2 های حلقه پی پیریدینی احاطه شده است در حالی كه حلقه آروماتیكی فوق العاده هیدروفوب را در كنار خود دارد و بنابراین مولكول را می توان مانند یك بیضی هیدروفوب (آبگریز) در نظر گرفت كه در مركز آن حفره ای هیدروفیل (آبدوست) موجود است. (شكل1-2) و لذا مركز توجه در مولكول اتم نیتروژن می باشد و بازی بدون مولكول ناشی از سهولت در دسترس بودن زوج الكترون آزاد اتم نیتروژن می باشد و مسئول اصلی خصوصیات و فعالیت این تركیب و سایر تركیبات مشابه از همین خانواده می باشد]15[.

  حضور حداقل یك گروه آروماتیكی با دانسیته الكترونی در كنار آمین باعث حفظ این فعالیت می شود كه  در این مورد باید مسئله‌ كنفورماسیونی را در نظر گرفت.                                                       

شکل( 1-2) شمای فنسیکلیدین

1- 2)- اصلاحات ساختاری در ساختمان فنسیکلیدین ]5، 17، 68[ :

     تغییرات ساختاری در ساختمان فنسیکلیدین  سبب  تغییر در خواص آن می گردد.   

 سه احتمال وجود دارد:

1) جا به جایی حلقه پی پیریدین توسط دیگر آمین ها.

2) اضافه کردن استخلافهایی به حلقه فنیل، یا جا به جایی با دیگر حلقه های آروماتیک.

3) اصلاح حلقه سیکلوهگزیل.

1-2-1 ) – اصلاحات جایگزین آمین

الف) جایگزین های الكیلهای غیرحلقوی :

  جابه جایی حلقه پی پیریدین در فنسیکلیدین توسط گروه دیگری از الکیلها می تواند باعث ترکیبات فعال دیگری شود. جا به جایی و جایگزینی N-alkyl ترکیبی را با شدت اثری حدود 2/1 از فنسیکلیدین میدهد. جایگزینهای کوچک آلکیل مثل متیل و اتیل، ترکیباتی را با شدت اثر افزایش یافته نسبت به PCA (1-فنیل سیکو هگزیل آمین) می دهد. یک گروه N-methyl ترکیبی را با شدت اثری معادل فنسیکلیدین می دهد. طولانی کردن زنجیره الکیل از متیل به اتیل شدت اثر را افزایش داده و PCE  (1-فنیل سیکلو هگزیل اتیل) بسیار فعال تر از فنسیکلیدین می شود.

  افزایشات بعدی از طول زنجیره به n-پروپیل و یا n-بوتیل باعث کاهش اثر می شود اگر چه ترکیب n-پروپیل هنوز مشابه اثر فنسیکلیدین است.

تعداد صفحه :90

قیمت :14700 تومان

بلافاصله پس از پرداخت لینک دانلود فایل در اختیار شما قرار می گیرد

و در ضمن فایل خریداری شده به ایمیل شما ارسال می شود.

پشتیبانی سایت :        *       serderehi@gmail.com

در صورتی که مشکلی با پرداخت آنلاین دارید می توانید مبلغ مورد نظر برای هر فایل را کارت به کارت کرده و فایل درخواستی و اطلاعات واریز را به ایمیل ما ارسال کنید تا فایل را از طریق ایمیل دریافت کنید.